Эндотелиальная дисфункция - сигнал тревоги. Обзор

Эндотелиальная дисфункция имеет неприятные следствия для пациентов. В исследовании, проведенном в клинике Майо, было обращено на это особое внимание: в исследовании приняли участие 20 пациентов, у которых не было тяжелого стеноза коронарных артерий: сужение просвета ангиографически определялось ниже 50%, однако ацетилхолиновый тест показал эндотелиальную дисфункцию восходящей передней ветви левой коронарной артерии -- сосуд становился уже вместо того, чтобы становиться шире, что стало основной причиной перфузионного эффекта.

Тревожно выглядят результаты исследования японской рабочей группы: они показывают, что дальнейшая судьба пациентов с ИБС однозначно коррелируется со степенью эндотелиальной дисфункции коронарной системы.

Исследование TREND

Исследование TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) проводилось двойным слепым методом под контролем плацебо. В нем участвовали 120 пациентов с подтвержденной ИБС. Коронароангиография, проведенная после введения ацетилхолина, показало парадоксальную вазоконстрикцию -- признак эндотелиальной дисфункции. Эта ангиограмма проводилась до начала исследования. В течение 6 месяцев больных лечили хинаприлом (квинаприлом), реакция сужения исследуемых коронарных сегментов на ацетилхолин была значительно меньше, в то время как у пациентов в группе плацебо она оставалась неизменной. Таким образом, ингибитор АПФ приводил к значительному улучшению коронарной эндотелиальной дисфункции.

Исследование QUIET

Исследование QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также было двойным слепым и проводилось под контролем плацебо. Оно было посвящено исследованию клинической релевантности ингибитора АПФ хинаприла (квинаприла) на эндотелий. В течение 3 лет 1750 пациентов, страдающих ИБС, получали либо хинаприл (20 мг в сутки), либо плацебо. В этом исследовании не было выявлено статистически значимого различия между обеими группами (verum и плацебо) в доле ишемических приступов: однако по оценке экспертов хинаприл привел к снижению тяжелых ишемических приступов, т.е. смерти от остановки сердца, инфаркта миокарда, реанимационных случаев вследствие мерцания -- трепетания желудочков и тахикардии. В одной из подгрупп пациентов была проведена повторная коронароангиография. Она показала, что у участников исследования с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности больше 125 мг/дл в процессе изменений коронарных артерий при приеме хинаприла прогрессия патологических изменений была меньше, чем в группе плацебо.

Исследование BANFF

В этом исследовании (Brachial Artery ultrasound Normalization of Forearm Flow) у 80 пациентов с ИБС сравнивали действие хинаприла (20 мг в сутки) на эндотелиально зависимое расширение сосудов в Arteria brachialis с другим ингибитором АПФ, блокатором АТ1 и антогонистом кальция. Перед началом исследования провели УЗИ, затем в течение 8 недель проводили медикаментозную терапию и в заключение провели еще одно ультразвуковое исследование. Улучшение эндотелиальной функции было зафиксировано лишь в группе, принимавшей хинаприл, и оно касалось увеличения диаметра сосудов, связанного с током крови. При других ингибиторах АПФ произошло даже уменьшение диаметра,т.е. была зафиксирована вазоконстрикция. При других препаратах не было зафиксировано изменений эндотелиальной дисфункции. Этот результат указывает на то, что улучшение эндотелиальной функции -- это не специфический эффект класса препаратов, а специфическое свойство активного вещества хинаприл.

В результате этих исследований эксперты пришли к выводу, что положительное воздействие на эндотелиальную дисфункцию может играть решающую роль для течения ишемической болезни сердца.

Группа ученых из Нидерландов (M.Oosterga, van Gilst и другие, университетская клиника Гроненген и госпиталь св. Антония в Нивегейне) сконцентрировали свое внимание на ингибировании ангиотензинпревращающего фермента, прежде всего, ее влияния на сосудистую систему и функцию эндотелия. Причем в первую очередь их интересовало гемодинамическое действие, а затем влияние на т.н. ремоделирование. По их мнению, показания к применению этой группы препаратов может быть расширено за счет лечения ИБС, хотя и не все ингибиторы АПФ обладают антиангинозным действием.

Более, чем 90% конвертирующих (превращающих) ферментов содержатся в тканях организма. Меньше, чем 10% циркулирует в крови. В принципе, наибольшего эффекта следовало бы ожидать, по мнению ученых, от такого липофильного ингибитора АПФ, как хинаприл, который обладает особой аффинентностью к ангиотензинпревращающему ферменту в тканях и таким образом способен в большей мере сдерживать образование ангиотензина II в стенках сосудов, которое может привести к тяжелым последствиям. Результаты проведенного здесь исследования действительно дают многообещающие надежды.

Исследование "Quo Vadis" (Effects of QUinapril On Vascular ACE and Determinants of ISchemia)

В первой части (часть А) исследования в первую очередь изучали потенциал сосудистого торможения ангиотензинпревращающего фермента. Хинаприл применяли в сравнении с каптоприлом. Результат: через 2 недели терапии образование ангиотензина II в стенке сосудов при применении хинаприла было в значительной мере заторможенным, а при каптоприле эффекта по этому показателю не наблюдалось.

Вторая часть исследования (часть В) касалась клинической эффективности препарата. Эта часть представляла собой самостоятельное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, в котором приняли участие 149 пациентов с индуцируемой нагрузкой ишемией (стенокардия напряжения), у которых имелись показания к аортокоронарному шунтированию (байпасс-операции). Они принимали в день по 40 мг хинаприла либо плацебо. Медикаментозное лечение начинали за 26-28 день до аортокоронарного шунтирования и продолжали затем в течение года.

Критериями исключения из исследования были предварительное применение ингибиторов АПФ, применение диуретиков, симптоматическая сердечная недостаточность, левожелудочковая дисфункция и гипертрофия. В качестве дополнительной медикаментозной терапии 84% пациентов в группе хинаприла и 89% в группе плацебо по показаниям принимали бета-блокаторы, 77% и соответственно 67% -- антагонисты кальция, 76% и соответственно 85% -- нитраты, 39% и 77% липидоснижающие препараты.

Конечными точками, которые исследовались через год наблюдения, были, наряду с параметрами нагрузочного теста и 48-часовой ЭКГ, наблюдавшиеся в этот период ишемические приступы, такие как смерть от разрыва сердца, инфаркта миокарда, возвращение стенокардической симптоматики, ишемический удар или транзиторные ишемические атаки. Полученные в результате этого исследования данные, которых специалисты ждали с нетерпением, оказались обнадеживающими. В сравнении с нагрузочным тестом в момент рандомизации длительность общей нагрузки через год увеличилась на 77+-7 секунд. Ишемические изменения ST-сегмента перед операцией зафиксированы у всех участников, через год они были обнаружены лишь у 33% пациентов. При этом не было зафиксировано статистически значимых различий между двумя группами по этим показателям. 48-часовое ЭКГ-мониторирование показало у 20% в группе плацебо и 13% в группе с хинаприлом один или несколько ишемических эпизодов. Однако с точки зрения клинического течения терапия ингибитором АПФ была предпочтительнее: 17% пациентов после операции аортокоронарного шунтирования в группе плацебо имели ишемические приступы и лишь 4% в группе хинаприла, т.е. снижение относительного риска составило почти 80%. При этом ишемическая симптоматика была представлена повторными стенокардическими симптомами и инфарктом миокарда. В общем же число ишемических приступов у пациентов было достаточно небольшим и составило всего 14 (3 при хинаприле и 11 при плацебо).

Вывод, к которому пришли исследователи: терапия пациентов после аортокоронарного шунтирования хинаприлом в течение первого года после вмешательства обусловила значительное снижение клинических ишемических приступов, несмотря на то, что ни в нагрузочной пробе, ни при длительном ЭКГ-мониторировании не наблюдалось соответствующего снижения ишемии. Однако, несмотря на эти вселяющие надежду результаты, рекомендовать давать всем пациентам перед аортокоронарным шунтированием ингибитор АПФ хинаприл было бы слишком рано. Необходимы дальнейшие крупные исследования.

Предполагаемая причина улучшения -- улучшение эндотелиальной дисфункции

Исследователи объясняют обнадеживающие результаты проведенной работы улучшением эндотелиальной функции при приеме хинаприла. В то же время положительное влияние могут оказывать стимуляция ангиогенеза и стабилизация атеросклеротических бляшек. По мнению ученых, тот факт, что во время нагрузочной пробы и длительного ЭКГ не было зафиксировано значительных изменений, ни в коей мере не говорит не в пользу хинаприла. Улучшение эндотелиальной функции в общей коронарной системе должно было бы выражаться скорее в снижении количества ишемических приступов. Особенно радует, что графики выживания пациентов после аортокоронарного шунтирования без приступов ишемии со временем продолжают расходиться при ингибиторе. АПФ и плацебо, а это указывает на сохраняющееся замедление или даже торможение прогрессии заболевания

Muench. Med. Wochenschrift 1/2 1998