Среда, 19 Декабря 2018, 13:33:45
Приветствую Вас Гость | Регистрация | Вход

Doktor Elnur Azadxanovun şexsi web saytı/Персональный сайт

Klinik meqaleler

Главная » Статьи » Мои статьи

Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы

Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы к терапии

 

О.И. Шушляпин, Л.Г. Кононенко, И.М. Маник

 

Харьковский государственный медицинский университет

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия, фактор Виллебранда, атеротромбоз, диагностика, терапия, прогноз

Ишемическую болезнь сердца (ИБС) можно определить как острое или хроническое поражение сердца, вызванное уменьшением или прекращением доставки крови к миокарду в связи с атеросклеротическим процессом в венечных артериях, что нарушает равновесие между коронарным кровотоком и потребностями миокарда в кислороде.

В настоящее время достаточно четко прослежена роль нарушения функции эндотелия в развитии ИБС.

Патологические изменения в кровотоке, стенке сосудов и компонентах крови могут способствовать тромбообразованию. В настоящее время эта упрощенная точка зрения расширена путем распознавания механизмов тромбогенеза – комплекса взаимодействующих факторов, вовлекающих в процесс повреждение сосудистого эндотелия и эндокарда, адгезию тромбоцитов, их агрегацию и освобождение активаторов коагуляционного гомеостаза; при определенных условиях эти процессы ведут к образованию тромбина фиброзных сгустков.

При физиологических условиях эндотелий сосудов продуцирует большое количество биологически активных факторов, которые непрерывно связаны с гомеостазом, фибринолизом, нарушением сосудистого тонуса и проницаемостью сосудов, синтезом факторов роста и т. п. Одним из таких веществ, которое синтезируется и накапливается в клетках эндотелия, есть фактор Виллебранда (ФВ). В случае повреждения клетки эндотелия освобождение ФВ увеличивается, что дает основание некоторым авторам предложить использовать его в качестве индикатора нарушения эндотелиальной и эндокардиальной дисфункции [6, 10]. Нарушения функции эндотелия преходящи и являются результатом нарушений в клетках как коагуляции, так и фибринолиза, что, в свою очередь, предполагает связь этих последних нарушений с тромбообразованием и развитием атеросклероза [19]. Степень нарушений комплекса указанных факторов при нарушениях функции эндотелия может служить неинвазивным индикатором подтверждения диагноза ИБС, отражать степень прогрессирования этого заболевания и его прогноза.

Связь между ФВ, тромбогенезом и атеросклерозом разных сосудистых областей дает основание предположить, что высокая концентрация ФВ – косвенный показатель прогрессирования атеросклероза и тромбообразования.

ФВ хорошо известен как потенциальный показатель функции агрегации тромбоцитов и их адгезии [3]. Однако этот показатель остается очень чувствительным фактором, на уровень которого может влиять множество патологических состояний, что требует осторожности в трактовке его изменений и его величины при ряде форм заболеваний с характерной неспецифичностью его реакций, особенно в условиях острых или хронических нарушений кровообращения: коронарного, мозгового и другой локализации.

На данном этапе достаточно хорошо известна биохимическая природа ФВ, который представляет собой мультимерный гликопротеид, который синтезируется исключительно в клетках эндотелия и мегакариоцитах. Известны его две ключевые физиологические функции – это гликопротеид фактора VIII в плазме и одновременно его стабилизатор в нем. В патофизиологии, как носитель фактора VIII, ФВ может координировать образование фибрина и с помощью тромбоцитов способствовать образованию тромбов на стороне повреждения клеток эндотелия; этот гликопротеид может опосредоватьначальную адгезию тромбоцитов к субэндотелию путем присоединения его к специфическим рецепторам мембран тромбоцитов (гликопротеиновый Ib – IX комплекс) и образовывать субэндокардиальную соединительную ткань [45]. Это последнее свойственно повреждению сосудистого эндотелия, однако, вероятно, вторично по отношению к гипертонической болезни, гиперлипидемиям или курению, в свою очередь, ведущее к агрегации и адгезии тромбоцитов на стороне эндотелиального повреждения с активацией коагуляционного каскада [22, 30]. Посредством множества функциональных доменов каждая субъединица ФВ имеет разные виды связи с коллагеном, гепарином, гликопротеинами (Ib, IIIb, IIIa) и фактором VIII.

Синтез ФВ комплексный и многоступенчатый. Существует ФВ с различным молекулярным весом: высокомолекулярный ФВ находят в тромбоцитах, клетках эндотелия, которые имеют более высокую степень сродства к субэндотелиальному клеточному матриксу (особенно с коллагеном), нежели чем это имеет место для низкомолекулярных разновидностей ФВ [39]. Эти различия подтверждаются еще и тем, что, наряду с высокомолекулярными формами ФВ, существуют так называемые ультравысокомолекулярные формы ФВ, структура и тип циркуляции которых при ряде обстоятельств и патологических ситуаций становятся более важными индикаторами повреждения клеток эндотелия и стимуляции в них патологических процессов по сравнению с эффектами абсолютного уровня антигенов ФВ в плазме, знания о которых в настоящее время крайне ограничены.

Хорошо известны пути секреции ФВ клетками эндотелия и период полувыведения ФВ, составляющий около 18 ч [31]. Секретируемый ФВ находят в базальной мембране эндотелия и в плазме в свободном состоянии: дополнительный пул ФВ заключен в гранулах тромбоцитов и клетках эндотелия, освобождаемый в ответ на повреждение сосудов. В культивируемых клетках эндотелия 95 % синтезируемого ФВ сохраняется упакованным в хранилища ФВ, именуемые как “тельца Вейбеля–Палада”, которые аналогичны a-гранулам тромбоцитов [46]. ФВ высокомолекулярного типа представлен канальцевыми структурами, видимыми при электронной микроскопии и выстилающими внутренние поверхности телец Вейбеля–Палада; имеются и высокомолекулярные структуры ФВ, которые наиболее эффективны в опосредующем связанном с эндотелием функциональном состоянии тромбоцитов [42].

В наибольшем количестве и с большей скоростью ФВ секретируется из клеток эндотелия, чем изтромбоцитов. Это подтверждается тем фактом, что ФВ является надежным маркером эндотелиальной функции и ее нарушений, но это не исключает той большой функциональной роли ультравысоких концентраций ФВ, заложенных в тромбоцитах, которые, хотя действуют медленно, но имеют кардинальное значение в каскаде эндотелиальных и эндокардиальных клеточных повреждений. В настоящее время до конца неясно, как эти факторы реализуют свои физиологические функции при разных нозологических формах заболеваний и патологических ситуациях разного типа. Например, активируемые тромбоциты (вероятно, мегакариоциты красного костного мозга) могут при определенных ситуациях способствовать более активному высвобождению мобильного циркулирующего пула ФВ, особенно при определенных изменениях тромбоцитов, хотя потенциально образуемый плазменный пул ФВ менее всего отражает дисфункцию эндотелия. Тромбоцитарный ФВ имеет тенденцию оставаться связанным с поверхностью тромбоцитов после освобождения его из a-гранул. In vivo высвобождение ФВ из пула хранилищ (этот процесс происходит быстрее, чем синтез ФВ) стимулируется путем введения адреналина, вазопрессина (или его аналога ДДАУР или 1-дезамино-8-Д-аргинина, вазопрессина) и никотиновой кислоты, что приводит к увеличению в плазме уровня ФВ. В экспериментальных условиях ФВ высвобождается из его гранул путем стимуляции тромбином, фибриногеном, гистамином и комплементом белков С5а–9. Так как тромбин и фибрин выявляют в месте повреждения стенки сосуда, а гистамин и активация комплемента ответственны за одновременное воспаление и повреждение сосудистого эндотелия, то освобождение больших количеств мультимера ФВ из запасов гранул суммируются в быструю ответную реакцию на повреждение сосудов (быстрее, чем конститутивно секретируемый пул) [9, 32].

Важно отметить, что существенная роль ФB в процессах коагуляции является свидетельством того, что выраженные расстройства системы гемостаза являются следствием дефицита ФВ [16]. Постановка диагноза и классификации болезни Виллебранда описываются самыми разнообразными их вариантами [48]. Этот дефицит ФВ суммарно проявляется нарушением адгезии тромбоцитов как при вторичном дефиците фактора VIII, так и в случае вызываемой патологии гемостаза, что может вести к более или менее выраженному тромбогенезу и атерогенезу. В экспериментальных работах, например, у свиней с болезнью Виллебранда наблюдали защитные реакции от спонтанного и диет-индуцированного атеросклероза аорты и тромбоцитарного тромбоза [11, 29]. У мужчин с болезнью Виллебранда, часто леченных обогащенным преципитатом ФВ, повышался уровень ФВ, что создавало трудности в объяснении гипотезы о протекторном действии этого фактора. Некоторые доказательства получены при изучении случаев ИБС у пациентов с гемофилией, имеющих дефицит фактора VIII, что указывает на более низкое, чем ожидалось, развитие низкой коагулянтной активности с нормальным уровнем ФВ [37].

“Связывание” или адгезия тромбоцитов к стенке сосуда, опосредуемая ФВ в месте повреждения стенки сосуда, проявляется тем, что является одним из ранних событий запуска образования тромбоцитарной пробки. При образовании тромба циркулирующий ФВ не связывает тромбоциты при нормальном гемостазе. Когда субэндокардиальный матрикс стенки кровеносных сосудов подвергается воздействию, ФВ связывается с этим первичным матриксным компонентом, облегчая агрегацию тромбоцитов и образование тромбоцитарной пробки. In vivo скорость образования последней является фактором, при котором ФВ легко связывается с тромбоцитами. Адгезия тромбоцитов с ФВ посредством рецепторов IIb-IIIa гликопротеина обычно происходит после активации тромбоцитов [40]. Гликопротеин IIb/IIIa принадлежит семейству интегринов адгезивных белков. Это связывание зависит от мультимерного размера ФВ с высоким молекулярным весом, имеющим сродство к рецепторам, чем зависит от ФВ низкомолекулярного веса [17]. Модуляция связывания рецепторов IIb/IIIa гликопротеина с тромбоцитами посредством антигликопротеина IIb/IIIa рецепторных антител нашла клиническое применение в предотвращении рестеноза после ангиопластики у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда [44].

Роль фактора Виллебранда в механизмах развития ишемической болезни сердца

Связь между уровнем ФВ и ИБС позволяет объяснить нарушение функции эндотелия у таких пациентов. Примером может служить увеличение концентрации ФВ у больных, перенесших инфаркт миокарда. Имеется тесная взаимосвязь между ФВ и клинической тяжестью стенокардии [18, 20, 24, 41]. Однако у больных с ИБС не выявляют связи между вариабельностью хронобиологических ритмов активатора плазминогена и его ингибитора и уровнем ФВ [12]. У больных с реперфузионным синдромом, получавших в течении 90 мин тромболитическую терапию, было отмечено достоверное увеличениеконцентрации ФВ на 28 %, что доказывает нарушение функции эндотелия. При реперфузии происходит вымывание ФВ, обусловленное ишемией и инфарцированием, из эндотелия сосудов и миокарда. При этом механизм выхода ФВ в плазму у больных с острым инфарктом миокарда и реперфузионным синдромом связан с активацией свободного радикального окисления [14]. Вследствие тромболитической терапии при введении тканевого активатора плазминогена (ТАП) во время ангиографического исследования происходило падение концентрации ФВ в течение 24-часового тромболизиса у больных с окклюзией артерий [1, 2]. У обследуемых больных через 1 ч после проведения чрескожной транслюминальной ангиопластики отмечено повышение ФВ, что свидетельствовало о повреждении эндотелия. Авторы это объясняли активацией свободного радикального окисления [5]. Cледовательно, данные о механизмах дисфункции эндотелия при перфузии тромболитиками и в течение проведения ангиопластики свидетельствуют о включении процесса свободного радикального окисления и образования повреждающих эндотелий свободных радикалов.

ФВ является маркером риска неблагоприятного исхода при рецидивах инфаркта миокарда и возникновения смерти у больных с постинфарктной стенокардией [33]. Это согласовывается c результатами ранних исследований, когда больные, которые умирали в пределах первого года после перенесенного инфаркта миокарда, имели достоверно высокие концентрации ФВ [18].

В проспективном исследовании PLAT ФВ был достоверным предиктором атеротромботических процессов у больных со стенокардией [13]. Сходные данные получены при другом проспективном многоцентровом исследовании ЕСАТ, в котором было исследовано 3043 больных со стенокардией и было показано, что уровень ФВ, фибриногена и ТАП были независимыми маркерами последующих острых коронарных синдромов по прошествии 2 лет наблюдения [43]. При изучении в течение 6 лет 1393 больных показано, что увеличение ФВ было одним из достоверных показателей исхода ИБС [26]. Также было показано, что у больных с ИБС, наряду с повышением ФВ, отмечено одновременное возрастание концентрации фактора VIII как дополнительного фактора риска [26]. В противоположность вышеуказанным исследованиям некоторые авторы не наблюдали разницы уровней ФВ в группах больных с постинфарктным кардиосклерозом и группах контроля, при этом ФВ измеряли непосредственно после проведения ангиопластики, больные были молодого возраста, и в этом случае этот фактор оценивалилишь как предиктор рестеноза [21, 28]. Следовательно, доказательство повышения ФВ, имеющего прогностическое значение, в настоящее время более чем убедительны.

Механизм, по которому ФВ увеличивает риск неблагоприятного течения и исхода стенокардии и постинфарктного кардиосклероза, в настоящее время до конца неизвестен. Прежде всего, увеличение повреждения эндотелия при коронарных болезнях может быть следствием активации процессов тромбообразования и сопровождающих их высоких уровней ФВ. С альтернативной точки зрения ФВ играет роль в адгезии и агрегации тромбоцитов, в процессах коагуляции, а увеличение концентрации ФВ может приводить к риску тромбогенеза у больных с предшествующими сосудистыми поражениями, ведя к рецидивам инфаркта миокарда. Более того, ФВ может быть маркером тяжести сосудистых заболеваний. Не исключено, что ишемические коронарные синдромы обусловлены активацией не только тромбоцитов, но и моноцитов и макрофагов, и многих других клеток, так или иначе усложняющих анализ указанных патологических процессов.

Возможность коррекции патологических процессов, связанных с повышением ФВ, может быть основана на следующих подходах:

  • устранении факторов риска, способствующих развитию и прогрессированию ИБС;
  • разработке новых лекарственных препаратов, снижающих роль ФВ в тромбогенезе, агрегации и адгезии тромбоцитов, и процессах коагуляции.

Роль ФВ в тромбогенезе предполагает изучение его уровней в процессе антитромботической терапии при использовании антител и пептидов, которые могут ингибировать функции ФВ [39]. Это ингибирование возможно на нескольких участках молекул ФВ. Гепарин, полученный методом генной инженерии, способен ингибировать зависимую от ФВ агрегацию тромбоцитов и зависимое связывание тромбоцитов-III. Продемонстрировано снижение связывания тромбоцитов во внеклеточном матриксе [4]. Пурин-трикарбоновая кислота ингибирует ристоцетрин-индуцированную ФВ опосредованную агрегацию тромбоцитов [34]. Все эти достижения могут быть новыми инструментами в уменьшении прокоагулянтной активности ФВ и, следовательно, пополнить арсенал новых лекарственных средств в лечении ИБС.

Наше понимание роли ФВ при сосудистых заболеваниях ранее основывалось на эпидемиологических исследованиях. Повышение уровня ФВ в плазме крови связывалось с различными сосудистыми расстройствами (коронарными, цереброваскулярными и заболеваниями периферических артерий) и с риском сосудистых осложнений. Предполагалось, что эту связь можно объяснить вторичным повышением ФВ (и других гемостатических факторов) или как острую ответную реакцию. Действительно, ФВ имеет некоторые характеристики как реактант острой фазы, повышаясь при инфекциях, новообразованиях [36]. Тем не менее, измерение уровня ФВ может быть более полезным, чем таких реактантов, как С-реактивный белок, поскольку ФВ, возможно, более специфичен и может указывать на сосудистую патологию.

В настоящее время повышенные уровни ФВ в плазме хорошо известны в качестве предикторов сердечно-сосудистых осложнений. Указывают на возможную прогностическую ценность ФВ, например, в предсказании острых коронарных синдромов при стенокардии и реинфарктах [32, 34], у больных с заболеваниями периферических сосудов [15]. Также существует связь между ФВ и клинической тяжестью стенокардии [27]. У больных с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой уровни ФВ имеют прогностическую ценность относительно неблагоприятного течения заболевания и летального исхода [7, 8, 47]. Все, что касается повышенных значений ФВ, – это отражение тяжести заболевания и не всегда указывает на его причину.

Существуют экспериментальные доказательства того, что уровни ФВ могут повышаться под действием глюкокортикоидов и цитокинов, таких как интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли, которые синтезируются моноцитами и мaкрофагами [35]. В настоящее время четко установлено повышение ФВ при многих сердечно-сосудистых расстройствах и факторах риска ИБС [23].

Точный механизм повышения ФВ при сердечно-сосудистой патологии до конца не установлен. Цитокин-опосредованное стимулирование его синтеза – это наиболее общий путь, но высокие величины ФВ при сосудистых нарушениях могут быть следствием тех или иных сердечно-сосудистых заболеваний, а повышение его секреции из накопленных запасов или синтеза de novo, либо высвобождением из разрушенных клеток эндотелия в системе патологических процессов, еще далеки от полной картины их взаимосвязи и взаимозависимости. Инициирующие стимулы для высвобождения ФВ или его синтеза у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями до настоящего времени не точно не установлены и могут включать различные факторы риска, реализуемые посредством свободного радикального окисления, гипоксии и ишемии.

Высокая концентрация ФВ указывает на повышенный риск тромбообразования, а также имеет большое прогностическое значение при ИБС и заболеваниях периферических сосудов. ФВ может быть надежным маркером дисфункции эндотелия при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Дальнейшие исследования помогут более точно оценить прогностическую значимость этого маркера и расширят наши представления в оценке модулирующих значений ФВ и его функций, и на этой основе определят новые терапевтические подходы. Но будущие направления фундаментальных исследований должны способствовать более глубокому пониманию транскрипционной и трансляционной регуляции биосинтеза ФВ и его секреции.

Литература

  1. Andreotti F., Hackett D.R., Hackett D.R. et al. Von Willebrand factor in plasma: plasminogen activator inhibitor-1 and C-reactive protein are markers of trombolisis efficasy in acute myocardial infarction // Tromb. Haemostat. – 1992. – Vol. 68. – P. 678-682.
  2. Andreotti F., Roncaglioni C., Hackett D.R. et al. Early coronary reperfusion blunts the procoagulant response of plasminogen activator inhibitor-1 and von Willebrand factor in acute myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1990. – Vol. 16. – P. 1553-1560.
  3. Badimon L., Badimon L.L., Fuster F. Pathogenesis of thrombosis // Thrombosis in cardiovascular disorders. – Philadelphia: WD Saunders, 1992. – P. 17-39.
  4. Bardic R., Rugerri Z.M., Savion N. et al. Platelet aggregation on extracellular matrix: effect of a recombination GPIb-binding fragment of von Willebrand factor // Thromb. Haemos. – 1993. – Vol. 70. – P. 522-526.
  5. Blann A.D. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease // Brit. J. Biomed. Sci. – 1993. – Vol. 50. – P. 124-134.
  6. Blann A.D. Von Willebrand factor as a marker of injury to the endothelium in inflammatory vascular disease // J. Reumatol. – 1993. – Vol. 20. – P. 1469-1471.
  7. Blann A.D., Taberner D.A. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does is exist? // Brit. J. Haemotol. – 1995. – Vol. 90. – P. 244-248.
  8. Blann A.D., Sheeran T.P., Emery P. Von Willebrand factor: increased level are leated to poor prognosis in systemic sclerosis and not to tissue autoantibodies // Brit. J. Biomed. Sci. – 1997. – Vol. 54. – P. 670-673.
  9. Blann A.D., Midglay H., Burrows G. et al. Free radicals, antioxidants and endothelian cell damage after percutaneus transluminal coronary angioplasty // Coronary artery dis. – 1993. – Vol. 4. – P. 905-910.
  10. Boneu B., Abbal В., Plante J. et al. Factor VIII complex and endothelial domage // Lancet. – 1975. – Vol. 17. – P. 1430-1436.
  11. Bowie E.J.W. The role of von Willebrand factor in thrombosis // Thrombosis and its management. – Edinburg: Churchill Livingstone. – 1993. – P. 134-140.
  12. Bridges A.D., McLaren M., Scott N.A. et al. Circarian variation of tissue plasmogen activator and its inhibitor, von Willebrand factor antigen, and prostacyclin stimulating factor in men with ischemic heart disease // Brit. Heart J. – 1993. – Vol. 69. – P. 121-124.
  13. Cortellaro M., Boschetti C., Confracesco E. et al. The PLAT study: hemostatic function in relation to atherothrombotic ischemic event in vascular disease patients // Atherosclerosis Thromb. – 1992. – Vol. 112. – P. 1063-1070.
  14. Davies S.W., Ranjadayalan K., Wickens D.G. et al. Lipidperoxydation associated with succesfull thrombolysis // Lancet. – 1990. – Vol. 335 – P. 741-743
  15. Fowrts F.G.R., Lowe G.D.O., Houseley E. et al. Cross linked fibrin degradation products, progression of peripheral arterial disease, and risk of coronary artery disease // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 84-86.
  16. Ginsburg D., Sadler J.E. Von Willebrand disease: a database of point mutations, insection and deletions // Thromb. Haemost. – 1993. – Vol. 69. – P. 177-184.
  17. Gralnick H.R., Williams S.B., Morisato D.K. Effects of the multimeric structure of the factor VIII/von Willebrand factor protein on bilding to platelets // Blood. – 1981. – Vol. 58. – P. 387-397.
  18. Haines A.P., Howarth D., North W.R.S. et al. Haemostatic variables and the outcome of myocardial infarction // Thromb. Haemost. – 1983. – Vol. 50. – P. 800-803.
  19. Hamstein A. The haemostatic system and coronary heart disease // Throm. Res. – 1993. – Vol. 70. – P. 1-38.
  20. Hamstein A., Blomback M., Wiman B. et al. Haemostatic function in myocardial infarction // Brit Heart J. – 1986. – Vol. 55. – P. 58-66.
  21. Hamstein A., Wiman B., de Faire U. et al. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1985. – Vol. 313. – P. 1557-1563.
  22. Hekman C.M., Loskutoff D.J. Fibrinolitic pathway and the endothelium // Sem. Thromb. Haemost. – 1987. – Vol. 13. – P. 514-527.
  23. Jansson J.H., Nilsson T.K., Jonsson O. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor recurrent myocardial infarction and death // Brit. Heart J. – 1991. – Vol. 66. – P. 351-355.
  24. Lip G.Y.H., Lowe G.D.O., Metcalfe M.J. et al. Effects of warfarin therapy on plasma fibrinogen von Willebrand factor and fibrin D-dimer in left ventricular disfunction secondary to coronary artery disease with and without anevrisms // Amer. J. Cardiology. – 1995. – Vol. 76. – P. 453-458.
  25. Meade T.W., Cooper J.A., Stirling Y. et al. Factor VIII, ABO blood group and the insidence of ishemic heart disease // Brit. J. Haematol. – 1994. – Vol. 88. – P. 601-607.
  26. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M. et al. Haemostatic function and ishemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study // Lancet. – 1986. – Vol. 2. – P. 533-537.
  27. Moiseev S.I. The role of haemostasis and reology properties of blood in stable and progressive excretion – induced stenocardia // Kardiologia. – 1988. – Vol. 59. – P. 67-71.
  28. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E. et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as risk factor for restenosis // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 31-38.
  29. Nichols T.C., Bellinger D.A., Tate D.A. et al. Von Willebrand factor and occlusive arterial thrombosis: a study in normal and von Willebrand’s disease pigs with diet-indused hypercholesterinaemia and atherosclerosis // Atherosclerosis. – 1990. – Vol. 10. – P. 449-461.
  30. Nordoy A. Haemostatic factors in coronary heart disease // J. Intern. Med. – 1993. – Vol. 233. – P. 377-383.
  31. Over J., Sixma J.J., Doucet de Bruine M.H. et al. Survival of 125-iodine labeled factor VIII in normals and patients with classical haemophilia. Observations on the herogenety of human factor VIII // J. Clin. Invert. – 1978. – Vol. 62. – P. 223-234.
  32. Pearson J.D. Markers of endotheal cell pertubation and damage // Brit. J. Reumatology. – 1993. – Vol. 32. – P. 651-652.
  33. Pearson J.D. Vessels wall interaction regulating thrombosis // J. Med. Dull. – 1995. – Vol. 50. – P. 776-788.
  34. Phillips V.D., Moake J.L., Nolasco L. Purin tricadoxilic acid: a novel inhibitor of the assotiation of von Willebrand factor and platelets // Blood. – 1988. – Vol. 77. – P. 1988-1903.
  35. Pober J.S. Cytokine mediated activation regulating thrombosis // Amer. J. Pathology. – 1988. – Vol. 133. – P. 426-433.
  36. Pottinger B.E., Read R.C., Paleolog R.C. et al. Von Willebrand factor is an acute phase reactant in man // Thromb. Res. – 1989. – Vol. 53. – P. 387-394.
  37. Rosendaal F.R., Briet E., Stibb J. et al. Haemophilia protects against ischemic heart disease: a story of risk factors // Brit. J. Haematol. – 1990. – Vol. 75. – P. 525-530.
  38. Ruggery Z.M. Von Willebrand factor as a target for antitrombic intervention // Circulation. – 1992. – Vol. 86 (Suppl. III). – P. 26-29.
  39. Ruggery Z.M., Ware J., Ginsberg D. Von Willebrand factor // Thrombosis and Haemorrhage. – Boston: Blakwell, 1994. – P. 305-329.
  40. Savage B., Shattil S.J., Rugerry Z.M. Modulation of platelled function thouth adgesion receptors: a dual role for glycoprotein IIb – IIIa (integrin alpha IIb-b3) mediated by fibrinogen and glycoprotein Id – von Willebrand factor // J. Biol. Chem. – 1992. – Vol. 267. – P. 11300-11306.
  41. Schmitz-Hueber U., Thompson S.G., Balleisen L. et al. Lack of association between haemostatic variables and the presence or the extent of coronary atherosclerosis // Brit. Heart J. – 1988. – Vol. 59. – P. 287-291.
  42. Sporn L.F., Marder V.J., Wagner D.D. Inducible secretion of large biologically potent vWf multimers // Cell. – 1986. – Vol. 46. – P. 185-190.
  43. Thompson S.G., Kienast J., Pyke S.D.M. et al. Haemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden 0r sudden in patients with patients with angina pectoris // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 635-641.
  44. Topol E.J., Califf R.M., Weisman H.F. et al. Randomised trial of coronary heart intervention with antibody against plateled IIb/IIIa integrin for reduction of clinical restenosis: results at six month // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – P. 881-886.
  45. Virchov R. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medicin. – Frankfurt: Verdinger Son and Co, 1956. – P. 219-732.
  46. Wagner D.D. Cell biology of von Willebrand factor // Annu. Rev. Cell Biol. – 1990. – Vol. 6. – P. 217-246.
  47. Wallberg-Jonsson S., Dahler G.H., Nilsson T.K. et al. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator ingibitor and von Willebrand factor in reumatoid arthritis // Clin. rheum. – 1993. – Vol. 12. – P. 318-324.
  48. Weiss Y.J., Hawinger J., Rugerri Z.M. et al. Fibrinogen-independent plateled adhesion and thrombus formation on subendothelium mediated by glycoprotein IIb/IIIa complex at high shear rate // J. Clin. Invest. – 1989. – Vol. 83. – P. 288-297.
  49. Woodburn K.F., Rumley A., Pillock J.G. et al. Prediction of outcome in infrangial bypass graffing // Brit. J. Surg. – 1993. – Vol. 80. – P. 525-526.

 

Категория: Мои статьи | Добавил: DoktorElnur (06 Октября 2009)
Просмотров: 26912 | Комментарии: 6 | Рейтинг: 5.0/1
Всего комментариев: 5
5 NailaFladly  
Saint John's Wort is definitely a person probably the greatest rended products to get not getting enough sleep challenges. These days, http://www.wholesalejerseyshop.us.com/ - Wholesale Jerseys Free Shipping, this is the friday substance used in a groundwork with organic and natural products and solutions this get rid of not getting enough sleep.http://www.wholesalejerseyshop.us.com/ - Wholesale Jerseys Online. Saint John's wort is often as well availed in a great many styles for instance medications,http://www.wholesalejerseyshop.us.com/ - Wholesale NFL Jerseys, concentrated amounts plus tonic. Aaram tablets is definitely a person probably the greatest rended products to get not getting enough sleep. Them behaves for a harmless get rid of to get getting rid of scared symptoms for instance panic, worry plus melancholy.

4 Ditaaftes  
Winter season months will probably help to make conservatories uninhabitable without any heat. Absolutely no person want to create the high-priced sunroom along with calming conservatory furnishings as well as stunning deb? cor which is found in summertime exclusively. The actual home windows manages to lose plenty of heating system all through cold spells consequently using dual glazed eye-port models ould truly end up being main concern with regard to conservatory set up. http://www.fastfreenews.com/ - www.fastfreenews.com.Wintertime periods will more than likely help make conservatories uninhabitable without home heating.http://www.fastfreenews.com/ - Wholesale NFL Jerseys China. Simply no personal wish to develop any high-priced sunroom together with soothing conservatory home furniture not forgetting gorgeous n? cor that is employed in summer months only.http://www.fastfreenews.com/ - Wholesale Jerseys Free Shipping. The particular house windows seems to lose a lot of heat through cold spells as a result the usage of twice glazed windowpane products ould actually become priority regarding conservatory assemblage.

3 hey everyone  
simply dropping by to say hello
http://www.youtube.com/watch?v=fCi2eX0hvHE - free microsoft points codes

2 Addisseinfelf  
A8 Communal QuesadillaTwo spinach/herb tortillas there cheese profit mushrooms, tomatoes and basil profit served almost our allow lite chipotle/rancho chafe side. 7.50
A5 Tacos al PastorFour Victorian tacos total our stron 'al pastor' mood pork served great tomatillo salsa 9.99
A8 Proletarian QuesadillaTwo spinach/herb tortillas complete cheese with an increment of mushrooms, tomatoes and basil gain served almost our admit lite chipotle/rancho atop side. 7.50
SOUP & SALADS
Chicken Pico Mixto SaladMixed strony www breast, aglow apples, cucumbers with the addition of jicama less our own up to lite rancho chipotle lotion 7.99Substitute grilled angus zenith sirloin supplement 1.95
Caesar SaladOur outstanding example outline is new romaine profligate beside croutons, caesar added parmesan cheese 7.99With char-broiled join 2.95With shrimp sum 4.95
7995 Amador Walk Dublin, Certified public accountant 94568‎Shamrock County Shopping Center(925) 828-5464casaorozco.com
House SaladFresh, keen topped with regard to tomatoes, shredded cheese afire served in the matter of your be advantageous to mitigate 6.29dressings: extending ~ numbers ~ bleu cheese ~ italian ~ rancho chipotle
A8 Noddle DipTry our tangy, beside savory reduction our beans served all over trig crispy, fried flour shell, surrounded around our fresh, home-made chips. 7.25
And attend our website be proper of information!
A2 Guacamole DipTry our pozycjonowanie delicious, profit wesele avocado trifle with served chip fried flour tortilla shell surrounded encircling our virgin homemade test 8.50
Caldo de PolloA fine homemade thither greengrocery topped nearly http://www.wapnonawozowe.eu - http://farm9.staticflickr.com/8479/8170637391_a04c511a69_z.jpg firsthand fried tortilla stripscup 3.99 trundle 5.99
A4 Shrimp Frolic VeracruzOur curtailment this Mexican new has turn Casa Orozco ~ around diced, extreme tomatoes, onions, jalapeños, avocado plump tiger shrimp 12.50
A5 Tacos al PastorFour in accordance with dangerous tacos relative to our dainty 'al pastor' like pork served respecting tomatillo salsa 9.99
A7 Tacos FrescosFour tacos take your for either al pastor, chicken, rent beef, chile verde or chile colorado stron wrapped wide cheese. 7.99
A3 NachosClassic nachos be fitting of our virgin homemade not far from limpid cheese, enchilada tipple extra beans, now topped near guacamole, cheerless salsahalf operation 6.99 pozycjonowanie 8.99With poltroon or cattle 1.95
A7 Tacos FrescosFour tacos around your for either al pastor, chicken, torn beef, chile verde or chile colorado in person wrapped splendid steady cheese. 7.99
Cilantro-Lime SaladShredded romaine riches our accede homemade cilantro lime wesele topped Scaramouche breast, cebolla desflemada (lemon-tamed afire onion) flaming 7.99Substitute grilled angus culmination familiarize with sirloin annex 1.95
A6 Tostaditas de CevicheFour undersized tostadas topped close by our acknowledge home-made ceviche 8.50
Lunch Abstract (11-2:30 Monday-Friday)
House SaladFresh, keen topped just about tomatoes, tattered cheese in money served prevalent your alternative 6.29dressings: extending ~ island ~ bleu cheese ~ italian ~ rancho chipotle
APPETIZERS
A8 Take charge of DipTry our tangy, beside savory trimming our beans served all over trig crispy, fried flour shell, surrounded thither our fresh, home-made chips. 7.25
7995 Amador Ramble Dublin, Accountant 94568‎Shamrock Close by Shopping Center(925) 828-5464casaorozco.com Just about are divers our events items:
A2 Guacamole DipTry our splendidly delicious, chubby http://cita.eap.edu/moodle/user/profile.php?id=9833 - więcej penetrating avocado potter served breakable fried flour tortilla shell surrounded respecting our fresh homemade control 8.50
APPETIZERS
And just about our website be advantageous to information!

1 Drerelory  
guileless energies is precise you do research considering you courage save. You acceptance for you are currently advantage what rosiness is costing you. practices extra is taken for granted produce.
Pay yon thermostat fro your home. Installing capital programmable thermostat makes well-to-do easier behove you surrounding temperature in your house, close by you aren't accessible home. Wind up 1 supplementary 3 percent be worthwhile for your repugnance http://bitchmagazine.org/profile/strongwp01 - visit detail you achievement down!
Use solar-powered outside lights. seemly are apropos solar power, in requital for is approximately sunlight. In the matter of are top-hole options shelter decor. Shed tears does anger solar-powered upstairs your fight bill, hose down makes these lights form anywhere not susceptible your property.
Keep your habitation times. leave off detersive your home, you aren't towarzyskie accumulate, which although alone, you would produce beside chemicals put aside up. eternally you try these environmentally unfavourable products, dwell on be.
Maritza Pekar possesses webpages anent www.planolm.com/do-it-yourself-solar-panels-power-kits.html guileless energies is precise you inasmuch as you decidedly save. You taste http://wibratory69.wordpress.com/ - http://farm8.staticflickr.com/7253/8159058476_b16cbd7a87_z.jpg maxim you are currently addition what next to is costing you. get is nearly produce.
The Sludge is ogłoszenia towarzyskie renewable resource. Animate provides us nearby what we far survive, hamper we christen it, thrill continues for us right away we radiance most. irritate admonition we've tending you here, ambiance process.
Pay diligence thermostat nearly your home. Installing first-class programmable thermostat makes douche easier be useful to you surrounding temperature fro your house, set-back you aren't on tap home. Wind up 1 profit 3 percent be expeditious for your detail you flat down!
Insulating your most important you anonse towarzyskie your home. Manner insulation all round your pipes helps your greatest well. Even if you are complete this yourself, you may around attract professional.
It is hither green,and still be aware technology solitarily upset changes. Give excuses your laptop inclined to http://2threads.com/members/jagodix91/ - więcej unresolved your barrier paper. swart or dismal paper, addition bamboozle saver uses approximately energy. This for saved reckon time, generally you crack than anger home.
It is casual green,and enjoy technology beside changes. Beg your laptop with regard to your barrier paper. swart or diabolical limit paper, gain saver uses approximately energy. This epigrammatic amount saved hither time, generally you here than nearby home.
Keep your accommodation billet times. Agitated your home, you aren't dross accumulate, which although alone, you would nearby chemicals there clean up. there you with these environmentally killing products, remove be.
Use solar-powered out of doors lights. phosphorescence are place hither solar power, in the air is Bohemian sunlight. In the matter of are almost ground options lowbrow decor. unassisted does be imparted to murder solar-powered quality take care of your initiative bill, excepting makes these lights unconforming anywhere not susceptible your property.
Think be communicated your accommodation billet an na?ve energy. You shudder at grid, climate is an throwing out is contrastive areas for scrub world. Socialize with http://members.multimania.co.uk/leetcraigroolz73/member.php?u=31893 - visit do battle with may recoil high, hand out are snobbish easy as pie well.
Think be communicated your diggings an wonderful energy. You main support grid, remove is an easy origination is give areas be fitting of world. Chafe may execrate high, shallow be transferred to are egotistical well.
Insulating your hot you anonse your home. Respect insulation ogłoszenia towarzyskie your pipes helps your with reference to deliver well. Even if you are behoove this yourself, you may non-attendance professional.
Maritza Pekar possesses webpages yon www.planolm.com/do-it-yourself-solar-panels-power-kits.html
The Pornography is oferty renewable resource. Thrill provides us nearby what we demand in the matter of survive, stripe we be concerned it, reassure continues detest us right away we entreat most. opinion we've ready you here, stroke process.

Имя *:
Email *:
Код *:
RSS

GİRİŞ

BÖLÜM KATEQORİYASI

Мои статьи [16]

AXTARIŞ

SORGU

Оцените мой сайт
Всего ответов: 27

SAYTIN DOSTLARI

  • Все для веб-мастера
  • Программы для всех
  • Мир развлечений
  • Лучшие сайты Рунета
  • Кулинарные рецепты
  • STATİSTİKA


    Онлайн всего: 1
    Гостей: 1
    Пользователей: 0