Терапия бета-блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзор результатов анализа в подгруппах исследований CIBIS II, COMET, COPERNICUS и MERIT HF)

Резюме

В статье выполнен анализ применения метопролола, метопролола CR/XL, бисопролола и карведилола в лечении сердечной недостаточности у пациентов женского пола, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, низкой фракцией выброса ЛЖ, различной оттитрованной дозой препаратов и сопутствующими заболеваниями.

Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования неопровержимо доказали, что применение бета-адреноблокаторов (БАБ) способно снижать риск смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых причин, увеличивать продолжительность жизни, уменьшать потребность в госпитализациях по причине прогрессии застойной хронической сердечной недостаточности (ХСН) у широкого спектра пациентов с клинически выраженной ХСН от II до IV функционального класса (ФК) NYHA и сниженной фракцией выброса (ФВ). Действительно, в исследовании CIBIS II применение бисопролола привело к снижению риска смерти на 34% (р<0,0001), снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 29% (р=0,0049), снижение риска госпитализации по причине прогрессии ХСН на 36% (р=0,0001). В исследовании COPERNICUS было продемонстрировано снижение риска смерти у пациентов с III—IV классами NYHA на 35% (р=0,00013), риск развития комбинированной конечной точки смерть + госпитализация на 24% (р=0,001). Близкие результаты продемонстрировало и применение метопролола CR/XL у пациентов с II—IV ФК NYHA в исследовании MERIT HF: снижение риска смерти от всех причин на 34% (р=0,0062), снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 38% (р=0,00003), снижение риска внезапной смерти на 41% (р=0,0002), риск развития смерти от прогрессии ХСН снизился на 49% (р=0,0023). Близкие результаты, достигнутые в трех различных исследованиях, наводят на мысль о класс-зависимом эффекте БАБ в лечении ХСН.

Проведенные ранее популяционные исследования, и, в частности, Фрамингемское исследование, наглядно продемонстрировали, что реально существуют различия в заболеваемости и выживаемости пациентов разных групп. Это и разная выживаемость у мужчин и женщин, и различия в возрасте и тяжести течения основного заболевания, выраженности сопутствующей патологии. Кроме того, большое значение приобретает и доза лекарственного препарата, достигнутая в ходе лечения, и зависимость эффекта лечения от достигнутой дозы. Состав участников анализируемых исследований был далеко не однородным: популяцию исследования MERIT HF составили пациенты с II-IV классами ХСН (NYHA) с ФВ равной или менее 40%; в исследование CIBIS II вошли пациенты с III-IV классами сердечной недостаточности NYHA и ФВ равной или менее 35%; в исследовании COPERNICUS принимали участие пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью с симптомами в покое (что соответствует IV ФК NYHA) и при минимальной физической нагрузке (что ближе к III ФК NYHA) и ФВ менее 25%. Следует также отметить, что и сами по себе препараты обладают различными характеристиками: бисопролол - высокоселективный бета₁адреноблокатор; метопролол - селективный бета₁адреноблокатор; а карведилол - неселективный БАБ с а-адреномиметической эффективностью.

Таким образом, на повестке дня появился вопрос -«Сохранится ли жизнесберегающий эффект препаратов у пациентов специальных групп исследования?».

Под специальными группами исследования мы будем понимать женский пол, возраст, тяжесть течения ХСН, сопутствующую патологию, дозы препарата.

Влияние БАБ на течение ХСН у женщин

В исследование CIBIS II было включено 2647 пациентов из которых 2132 были мужчинами и 515 женщинами. Анализ исходных характеристик пациентов показал, что женщины были достоверно старше (средний возраст среди мужчин - 60±11, а среди женщин 65±9 лет, р=0,0001); достоверно тяжелее в плане течения застойной ХСН (процент IV ФК NYHA был 21% и 16% соответственно, р=0,005); среди женщин чаще встречались отеки (25% и 32% соответственно, р=0,001). Следует отметить, что среди женщин был низок процент курильщиков (28% у женщин и 70% среди мужчин, р=0,001). При оценке влияния пола на наступление конечных точек исследования следует отметить, что смертность среди женщин была достоверно ниже - умерло 16% мужчин и 10% женщин, а принадлежность к женскому полу снижала риск смерти от всех причин на 36% (р=0.003).

В исследовании COPERNICUS принадлежность к женскому полу не дала никаких преимуществ в сравнении с мужчинами.

В исследовании MERIT HF (n=3093) было включено 898 женщин. Также как и в исследовании CIBIS II женщины были старше (65 лет и 63 года соответственно, р<0,001); с более тяжелым течением застойной сердечной недостаточности (более тяжелый функциональный класс, чаще гипертония, сахарный диабет, но несколько выше ФВ), но среди женщин было меньше курильщиков, пациенток с ишемической болезнью сердца и мерцательной аритмией. Анализ аналогичных показателей при ХСН III-IV ФК NYHA обнаружил примерно те же результаты.

Терапия метопрололом CR/XL в сравнении с плацебо у женщин снижала риск развития госпитализации на 19% (р=0,044); госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний на 29% (р=0,013); госпитализаций по причине прогрессии ХСН на 42% (р=0,021). Достоверного различия во влиянии на первичную конечную точку - смертность -получено не было. Главный итог - снижение риска развития комбинированной конечной точки смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН на 21% (р=0,044).

Лечение метопрололом CR/XL женщин с тяжелой ХСН также привело к снижению числа госпитализаций (рис. 1), однако наибольшего эффекта удалось достичь во влиянии на комбинированную конечную точку - снижение риска развития на 63% (р=0,0008).

Среди мужчин терапия метопрололом CR/XL привела к снижению риска госпитализации на 10% (р=0,044); сердечно-сосудистой госпитализации на 14% (р=0,005) а госпитализации по причине прогрессии ХСН на 18% (р=0,0001). Применение метопролола CR/XL среди мужчин продемонстрировало достоверное снижение общей смертности - 7,3% против 12% (р=0,0001), сердечно-сосудистой смертности - 172 против 101 (р<0,0001), смертности по причине прогрессии ХСН - 48 против 25 (р=0,006) и внезапной смерти - 114 против 62 (р=0,0001). Во влиянии на комбинированную конечную точку смерть + госпитализация по причине прогрессии ХСН применение метопролола CR/XL у мужчин оказывало несколько меньшее влияние, чем у женщин - снижение риска развития на 18% (р=0,0011).

Рисунок 1.
Число госпитализаций среди женщин с тяжелой ХСН на терапии метоопрололом CR/XL

Среди мужчин с тяжелой ХСН также было отмечено влияние терапии метопрололом CR/XL на конечные точки исследования: снижение риска наступления госпитализации на 20% (р=0,04), госпитализации от сердечно-сосудистых причин на 25% (р=0,01), по причине прогрессии ХСН на 35% (р=0,01). Основное отличие в том, что в сравнении с плацебо применение метопролола CR/XL у мужчин привело к достоверному снижению общей смертности на 40% (р=0,015), сердечно-сосудистой на 45% (р=0,007), по причине прогрессии ХСН на 50% (р=0,056) и внезапной смерти на 48% (р=0,025) (табл. 1).

При сравнении мужчин и женщин, получавших в исследовании плацебо, оказалось, что принадлежность к женскому полу приводит к снижению риска смерти на фоне сопутствующей терапии иАПФ и диуретиками на 37% (р=0,015). Подобное сравнение среди пациентов, получавших терапию метопрололом CR/XL не дало достоверных различий.

Сравнение результатов анализа подгрупп в различных исследованиях представлены на рис. 2. Основной вывод -блокада бета-рецепторов эффективна вне зависимости от пола.

Влияние бета-блокаторов на течение тяжелой ХСН (III-IV ФК NYHA)

До настоящего времени ведутся дебаты об эффективности Р-блокаторов у пациентов тяжелой (III, а лучше IV ФК NYHA). Результаты исследования COPERNICUS наглядно демонстрируют высокую эффективность БАБ у пациентов с тяжелой ХСН: снижение риска смерти на 35% (р=0,00013), снижение риска комбинированной конечной точки смерть + госпитализация по любым причинам на 24% (р=0,001), причем результаты не зависят от пола, возраста и сопутствующей патологии пациентов, имеющих исходно низкую ФВ - менее 25%.

Таким образом, терапия карведилолом высокоэффективна у пациентов с тяжелой застойной ХСН.

Рисунок 2.
Влияние пола на течение ХСН. Результаты анализа подгрупп исследований

В рамках исследования MERIT HF был выполнен анализ в подгруппе пациентов с тяжелой ХСН. Подгруппа анализа формировалась с учетом критериев исследования COPERNICUS и в нее вошло 795 пациентов с ФВ менее 25% и клинической картиной ХСН III-IV ФК NYHA. Среди этих пациентов 399 были рандомизированы в группу терапии метопрололом CR/XL, 396 в группу терапии плацебо. Все получали адекватную сопутствующую терапию иАПФ и мочегонными. Исходные характеристики пациентов были практически идентичными.

Результатом анализа течения болезни в подгруппе стало обнаружение снижения риска смерти на 39% (р=0,0086), снижение риска внезапной смерти на 45% (р=0,024), снижение риска смерти по причине прогрессии ХСН на 55% (р=0,015). Кроме того, снижение риска комбинированного показателя смерть + госпитализация составило 29% (р=0,0012), снижение риска смерти + госпитализации по причине прогрессии ХСН на 44% (р<0,0001), а также снижение показателя «сердечная смерть или нефатальный ИМ» на 46% (р=0,0014). Влияние терапии метопрололом CR/XL количество госпитализаций отражено на рис. 3.

Проводя параллели с исследованиями CIBIS II и COPERNICUS необходимо отметить близкие результаты во влиянии терапии различными бета-блокаторами на течение тяжелой (III-IV ФК NYHA) ХСН с некоторым преимуществом метопролола CR/ХЦрис. 4).

Итак, терапия метопрололом CR/XL, бисопрололом и карведилолом достоверно и значительно (в среднем 35%) снижала риск смерти. Следует отметить, что терапия метопрололом CR/XL имела незначительное преимущество в снижении риска смерти.

Проводя оценку влияния терапии БАБ на течение ХСН III-IV ФК NYHA нельзя не остановиться на недавно опубликованных результатах исследования COMET. Уникальность этого исследования в том, что впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности приема двух различных БАБ - карведилола и метопролола тартрата. В исследовании было проведено сравнение терапии пациентов с ХСН 25 мг карведилола (1511 пациентов) и 50 мг метопролола 2 раза в сутки (1518 пациентов). Трактовка результатов исследования невозможна без уточнения некоторых параметров. Во-первых, сравнивалось несопоставимое - все положительные результаты терапии метопрололом описывались на приеме метопролола CR/XL (то есть метопролола сукцината с контролируемым и продолжительным высвобождением), а не на простом метопрололе тартрате. Во-вторых, целевой дозой для метопролола в исследовании COMET была доза 50 мг 2 раза в сутки (то есть 100 мг в сутки) - доза, в два раза меньшая целевой дозы препарата в исследовании MERIT HF.

Таблица 1.
Влияние терапии метопрололом CR/XL на конечные точки исследования.

Рисунок 3.
Общее число госпитализаций среди пациентов с тяжелой ХСН

Снижение риска смерти на карведилоле составило 17% (р=0,002). И, тем не менее, у пациентов с тяжелой ХСН, имелась лишь тенденция к лучшей выживаемости пациентов на карведилоле, близкая к достоверной, однако не достоверная (рис. 5). Сравнение смертности у пациентов, принимавших карведилол в исследовании COMET, мето-пролол CR/XL в исследовании MERIT HF показывает, что ежегодная смертность на приеме карведилола составила 8,3% против 7,2% на приеме метопролола CR/XL. Таким образом, при сравнении двух препаратов в адекватных дозах и адекватным способом, преимущества карведилола перед метопрололом CR/XL исчезают.

Влияние дозы бета-блокатора на течение заболевания

Нами были проанализированы данные исследования MERIT HF. Напомним, что в исследование было включен 3991 пациент, из которых 1845 получали плацебо, а 1806 были распределены в группу терапии метопрололом CR/XL. Напомним также, что после двухнеделного периода отмывки начиналась титрация метопролола CR/XL с доз 12,5-25 мг, причем пациенты с исходно более тяжелым течением ХСН (III-IV ФК NYHA) начинали титрование с дозы 12,5 мг. Целевой дозой препарата была доза 200 мг однократно в сутки. Повышение дозы проводилось каждые 2 недели. В итоге, к визиту третьего месяца пациенты вышли на дозы, которые они получали в ходе дальнейшего исследования. Распределение «высокие дозы»/низкие дозы исследователями трактовалось следующим образом:

Рисунок 4. Смертность в исследованиях

• «Высокие дозы» - доза препарата в исследовании более 100 мг в сутки;
• «Низкие дозы» - доза препарата в исследовании менее либо равная 100 мг в сутки.

Высокие дозы препарата в ходе исследования получало 1202 пациента, низкие дозы - 604 пациента. Следует особо отметить, что дозы пациентов были достигнуты в ходе тит-рации и являлись максимальными для каждого пациента в отдельности, что оценивалось по ЧСС и уровню АД. Сравнение исходных характеристик обеих групп наблюдения дало следующие результаты: группа низких доз включала в себя в основном пациентов с тяжелым течением ХСН - III-IV ФК NYHA (67% против 53%), была значительно старше по возрасту (65,9 против 62,5 лет), с исходно более низким АД и большей частотой ИБС в качестве причины ХСН. Кроме того, в группе низких доз чаще встречался ИМ в анамнезе.

По влиянию на первичную конечную точку обе группы сравнения оказались одинаковыми - снижение риска смерти составило в обоих случаях 38% (р=0,010 для низких доз и р=0,0022 для высоких доз), хотя в группе низких доз и была отмечена тенденция к росту смертности (8,2% против 6,2%). Во влиянии на вторичную комбинированную конечную точку смерть + госпитализация также не было поучено существенных различий: снижение риска развития в группе высоких доз составило 29% (р<0,0001), а в группе низких доз - 22% (р=0,0056).

Таким образом, не было получено достоверных различий во влиянии «высоких» и «низких» доз препарата на течение заболевания, что, в первую очередь, объясняется титрованием дозы и достижением индивидуальной максимально переносимой и эффективной дозы для каждого пациента.

Рисунок 5.
Смертность в подгруппах

Таблица 2.
Влияние терапии метапрололом CR/XL на конечные точки исследования у пациентов с АГ в анамнезе

Влияние бета-блокаторов на течение ХСН у пациентов с АГ в анамнезе

В исследовании MERIT HF был выполнен анализ влияния терапии метопрололом CR/XL на конечные точки в подгруппе пациентов с артериальной гипертонией в анамнезе. Всего в исследование было включено 1747 пациентов с артериальной гипертонией в анамнезе. Из них 871 пациент получал метопролол CR/XL, a 876 пациентов получали плацебо. Результаты лечения приведены в таблице 2.

Из приведенной таблицы хорошо видно, что терапия метопрололом CR/XL в группе пациентов с АГ в анамнезе не менее эффективна, чем терапия метопрололом CR/XL в общей популяции исследования.

Таким образом, терапия метопрололом CR/XL у пациентов, имеющих самостоятельный фактор риска развития сердечно-сосудистых исходов не менее эффективна, чем в популяции больных в целом.

Итак, выполненный нами обзор результатов изучения влияния терапии бета-блокаторами, а в частности метопроло-ла CR/XL, на течение ХСН в различных группах сравнения показал, что применение бета-блокатора в лечении пациентов с клинической картиной ХСН эффективно не только в популяции больных в целом, а у каждого конкретного больного в отдельности.

Наиболее полно представленные результаты анализа субпопуляций исследования MERIT HF позволяют сказать, что применение метопролола CR/XL высокоэффективно и безопасно как и пациентов с умеренной, так и у пациентов с тяжелой ХСН, не зависимо от пола, возраста, оттитрованной дозы препарата и наличия сопутствующей артериальной гипертонии.